节拍化疗采用相对低剂量、高频度应用细胞*化疗药物的模式，保证疗效同时减轻*副作用。长春瑞滨软胶囊作为节拍化疗的常用药物，目前在国际上开展了多项与PD-1/PD-L1抑制剂联合的Ⅱ期临床试验[1]。本期来自西安医院肿瘤内科姚煜教授团队分享了一例长春瑞滨软胶囊节拍化疗联合免疫治疗的案例，患者接受治疗后疾病得到有效控制。
病例分享
傅潇博士西安医院肿瘤内科.4-今西安医院肿瘤内科住院医师.11-.9美国MD安德森癌症中心联合培养博士研究生
现任全国卫生产业企业管理协会精准医疗分会委员
中国抗癌协会肿瘤标志物委员会外泌体技术专家委员会委员
陕西省预防医学会肿瘤预防专业委员会委员
陕西省抗癌协会老年肿瘤专业委员会委员
陕西省抗癌协会中西整合肿瘤专业委员会委员
患者基本信息
患者老年男性，80岁，既往有“高血压病”病史6年，曾行“阑尾切除术”。年12月，患者出现间断性疼痛，疼痛范围包括右侧背部及胸部，行超声示背部右侧皮下低回声实性包块（脂肪瘤不除外）。患者于我院（西安医院）行“背部脂肪瘤切除术”，术后病理示“背部”脂肪瘤。
患者出院后仍感胸背部疼痛，后疼痛加重。于年3月就诊于我院门诊，查肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）22.ng/mL，神经元特异性烯醇化酶(NSE)32.ng/mL，糖类抗原-（CA-）26.4U/mL。进一步查胸部CT示：1）右肺下叶前基底段结节伴周围炎症及局部支气管阻塞，考虑周围型肺癌可能，双肺新发多发微小结节，考虑转移，右侧胸膜增厚；2）右侧第三肋背侧软组织密度影，累及邻近胸椎及肋骨，考虑转移。进一步完善相关检查：全身骨显像提示多发骨转移；头颅核磁共振未见脑转移；全腹+盆腔CT提示骶骨及左侧髂骨多发骨质破坏并软组织肿块形成，符合骨转移征象。
患者后续行右肺部肿块穿刺活检，病理诊断：（右下叶结节）肺浸润低分化腺癌伴间质纤维组织增生及骨化生。基因检测发现EGFR20外显子插入突变，免疫组化示PD-L1（SP，罗氏平台），（+60%）。
综合患者病史资料，临床诊断为：1）右肺腺癌（cT4NxM1c,ⅣB期）肺转移、多发骨转移；2）高血压病2级高危组；3）阑尾切除术后状态。
治疗经过
患者于年4月15日开始接受帕博利珠单抗（mg，D1，Q3W）治疗2周期，同时给予抗骨转移治疗。年5月20日复查胸部CT，提示右肺下叶阻塞性炎症较前加重，新发右侧胸腔积液。不排除免疫检查点抑制剂相关性肺炎。给予强的松10mg/日治疗。1周后（年6月6日）复查胸部CT，提示右侧胸腔积液较前好转，右肺下叶阻塞性炎症较前无明显变化。
患者胸部CT资料（年3月、5月和6月）
由于疼痛未明显缓解，考虑疾病进展。结合患者高龄，综合考虑后调整治疗方案为帕博利珠单抗联合长春瑞滨节拍化疗，长春瑞滨软胶囊具体用药方案为30mg，口服，D1，D3，D5，QW，同时继续抗骨转移治疗。
患者治疗2周期后，于年7月6日复查胸部CT示：1）右肺下叶前基底段结节影伴阻塞性肺炎、右肺上叶炎性改变、右侧胸腔积液较前好转；2）双肺多发弥漫性分布小结节较前减少。患者后续继续接受帕博利珠单抗联合长春瑞滨节拍化疗和抗骨转移治疗，治疗4周期后复查胸部CT，疗效评价为疾病稳定。
继续帕博利珠单抗联合长春瑞滨节拍化疗和抗骨转移治疗。定期复查胸部CT：疾病稳定。随访至年2月，患者接受免疫联合化疗方案的无进展生存期（PFS）达9个月。
患者胸部CT资料（年7月至年2月）
专家点评
姚煜主任医师、肿瘤内科副主任、博士生导师中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会姑息学组副组长
吴阶平肿瘤多学科诊疗委员会常委
CSCO恶性黑色素瘤专业委员会常委
CSCO肺癌专业委员会委员
陕西省抗癌协会理事陕西省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
西安市医学会肿瘤学分会主任委员
陕西省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主委
陕西省抗癌协会老年肿瘤专业委员会副主任委员
陕西医学会肿瘤内科专业委员会常委
西安市抗癌学会秘书长
JCO中文编委
以程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配体-1（PD-1/PD-L1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂近年来快速发展，因其显著的抗肿瘤活性，已经深刻地改变了晚期非小细胞肺癌一线治疗的模式。目前在临床实践中，对于PD-L1高表达（≥50%）的驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌，可以优先考虑帕博利珠单抗单药治疗。在年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的KEYNOTE-研究5年生存数据显示，对于PD-L1高表达NSCLC患者，免疫单药的5年总生存率达到31.9%[2]，让我们看到在此部分人群中生存的“新高度”。
EGFR20外显子插入突变对EGFR-TKI治疗有效性有限。虽然新型靶向药，如：波齐替尼、Mobocertinib(TAK-)、Amivantamab为EGFR20外显子插入突变患者带来了新的治疗方案，但是这些药物尚不可及。回顾性研究发现，与驱动基因阴性NSCLC相比，化疗显著改善EGFR20外显子插入突变患者生存。[3]而与EGFR敏感突变（19外显子缺失和21外显子LR突变）相比，EGFR20外显子插入突变对免疫治疗的疗效更好（6个月PFS：20外显子插入突变组为33%，敏感突变组为4%）[4]，提示免疫治疗也是EGFR20外显子插入突变可选择的治疗方案之一。
在本案例中，患者PD-L1为高表达（60%），因此在一线治疗中，我们选择帕博利珠单抗单药方案进行治疗。免疫单药疗法确实是PD-L1高表达人群的治疗优选，但其也存在明显的局限性，那便是免疫单药的有效率偏低，即使是针对PD-L1高表达患者，免疫单药疗法的有效率也仅在40%左右[5,6]。在患者接受免疫单药治疗2周期后，复查胸部CT提示阻塞性肺炎较前加重，且出现新发胸腔积液。为排除免疫检查点抑制剂相关肺炎，患者开始口服强的松10mg/日治疗。但1周后复查胸部CT肺部阻塞性炎症较前无明显变化，提示疾病进展，但需鉴别真进展和假进展。由于患者疼痛无明显缓解，考虑为真进展。
本案例患者的PD-L1高表达可能与EGFR20外显子插入突变相关，而高表达的PD-L1抑制了T细胞抗肿瘤免疫。在免疫单药的基础上联合其他治疗手段，如化疗，能够通过促进新生抗原释放，提高治疗的有效率，扩大获益人群。年，多个国产PD-1/PD-L1抑制剂的加入印证了KEYNOTE-/研究方案并完整了晚期一线非小细胞肺癌免疫联合化疗治疗的新格局。
当一线治疗患者疾病进展后，我们迅速调整了治疗的思路，采用免疫联合化疗方案。然而患者80岁高龄，无法耐受免疫联合传统含铂双药化疗，因此需要选择可替代的化疗方案。在当前肺癌治疗快速发展的时代，化疗仍然不可或缺，探寻高效低*的化疗药物或方案，也是临床药物研究非常中重要的方向。
节拍化疗采用相对低剂量、高频度应用细胞*化疗药物的模式，保证疗效同时减轻*副作用。相比于传统化疗，节拍化疗有其特殊的作用机理。一方面，节拍化疗通过缩短治疗间歇，降低肿瘤细胞在治疗间歇期的修复，实现持续抑制肿瘤血管修复增生和肿瘤细胞分裂增殖的作用。另一方面，节拍化疗还表现出免疫调节的作用[7]。口服长春瑞滨节拍化疗在晚期非小细胞肺癌中的疗效和安全性已经在多项研究中得到验证[8-11]。
在本案例中，我们给予了帕博利珠单抗联合长春瑞滨软胶囊（30mg，口服，D1，D3，D5，QW）节拍化疗，在用药后患者病情得到控制。目前国际上已经开展了多项节拍化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂的相关临床试验，例如长春瑞滨胶囊节拍化疗联合度伐利尤单抗一线治疗不适合含铂化疗晚期非小细胞肺癌患者的Ⅱ期MOVIDA试验，长春瑞滨胶囊节拍化疗联合阿替利珠单抗、联合纳武利尤单抗二线治疗含铂化疗失败非小细胞肺癌患者的Ⅱ期临床研究[1]。我们非常期待相关研究数据的公布，为临床实践提供新思路和新的治疗选择，尤其是针对不能耐受含铂化疗的非小细胞肺癌患者。
参考文献1.